От кефира до биореактора: как человек «приручил» бактерии и куда двигаются биотехнологии сегодня?
О биотехнологиях говорят как о новом этапе промышленной революции. Эту тему возглавляет Курчатовский центр — и тому, как выяснилось, есть исторические причины. Есть в этой теме и острые вопросы — не только технологические. С директором Курчатовского института Юлией Дьяковой беседовал главный редактор Бизнес ФМ Илья Копелевич.
Биотехнологии я в школе не проходил, и для современной школы или университетов, мне кажется, это тоже достаточно незнакомо. Между тем сейчас повсюду говорят, что это, возможно, новая страница промышленной революции, когда важнейшим элементом станет биореактор, в котором будут производиться некие субстанции, которые сами будут совершать необходимые вещи — гораздо более интересные, чем то, что до сих пор делают с помощью химической промышленности или на станках. Я понимаю, что очень трудно кратко объяснить, почему биотехнологии — это большой простор, но я вас попрошу для начала это как-то сделать.
Юлия Дьякова: Если говорить о самом принципе биотехнологического производства с помощью бактерий, микроорганизмов, то в этом нет ничего нового. Более того, в школе, может, и не объясняли, но это было очень распространено: помните, у всех стояли чайные грибы в банках? Это самый яркий пример: этот гриб представлял собой микроорганизмы. Грибы — тоже микроорганизмы. Дрожжи — это тоже грибы, относятся к микроорганизмам. И к нему добавляли сахар, он перерабатывал его в какой-то полезный напиток. Если еще раньше смотреть, то это вино, пиво, дрожжи пекарные, производство хлеба…Понятно, что творог, сыр, сметана — это тоже биотехнологии. Но они эмпирическим путем были достигнуты человечеством очень давно. А новые современные биотехнологии — приведите какой-то пример, может быть, не такой простой, как дрожжи. Медицина, сельское хозяйство — понятно. А есть какой-нибудь пример, как работают биотехнологии именно в промышленности?
Юлия Дьякова: Вернемся к концу жизни Советского Союза, когда была борьба с алкоголизмом, и многие стали биотехнологами, когда из сахара с помощью дрожжей — тоже микроорганизмов — получали спирт. На самом деле, это важный процесс, потому что спирт является базовым исходным сырьем для создания других продуктов.
Что такое промышленность? Микроорганизм, как мини-завод, перерабатывает сырье — мусор, биологические отходы — в некий химический продукт, который потом уже идет в промышленность и может быть использован для создания самого широкого спектра продуктов: биологического топлива, лекарств, вакцин, исходных компонентов для полимеров, для материалов, для 3D-печати — хоть скелет печатайте.Я читал про бактерии, которые могут трещины в бетоне заделывать.
Юлия Дьякова: Да, бактерии — совершенно уникальные существа. Могут бетон съесть, могут трещину заклеить, могут металлоконструкцию переработать. А могут нарабатывать, накапливать в себе какие-то драгматериалы. Когда идет химический сброс с заводов, они могут не просто эту воду переработать, очистив, так еще и полезные вещи оттуда вынести: либо ту же биомассу, либо драгметаллы накопить.А почему ядерный Курчатовский институт стал центром развития биотехнологий?
Юлия Дьякова: Помните, в 1948 году, помните, был «поход на генетику»? Генетику, которая является основой биотехнологий, объявили продажной девкой империализма и решили всех генетиков разогнать. Генетики укрылись тогда в Курчатовском институте, благодаря уже весу и воле Анатолия Петровича Александрова, Игоря Васильевича Курчатова. 1948 год — уже было близко создание атомной бомбы.
Уже было понятно, что мы выходим в атомном проекте вперед. И здесь, на базе изгнанных генетиков, был создан радиобиологический отдел и первая важная технология облучения бактерий радиацией — ненаправленный мутагенез. При облучении менялась генетика, и из группы облученных бактерий, микроорганизмов можно было выбрать те, которые обладают лучшими свойствами.
При этом до 1960-х годов была создана мощнейшая научная база, и в 1966 году в Советском Союзе было создано Главное управление микробиологической промышленности — Главмикробиопром. Это была мощнейшая биотехнологическая промышленность в мире, наравне с Соединенными Штатами.
На тот момент.
Юлия Дьякова: До 1990-х годов у нас было создано крупнотоннажное производство кристаллического лизина, первый в мире завод кормовых дрожжей. Надо было поднимать сельское хозяйство, промышленность, а залог эффективного сельского хозяйства — в продуктах биосинтеза, в этой еде, которая идет дальше по цепочке.
Уже применялся замкнутый цикл, когда остатки растительного сельхозпроизводства перерабатывали с помощью биотехнологий. В грубом понимании, по шесть соток у всех было, и у всех была компостная куча.Это тоже биореактор.
Юлия Дьякова: Да, причем у всех же были разные способы: кто-то приносил что-то с работы из лаборатории и туда подсыпал, закрывали пленкой, поливали водой, ставили на солнце, переворачивали. Был действительно такой бытовой биореактор.
На самом деле, промышленный биореактор работает похожим способом, только в нем все автоматизировано, программу задает технолог. Тоже есть биомасса, которая перерабатывает, и набор последовательностей: с какой скоростью надо эту биомассу перемешивать, нужно ли обеспечивать доступ кислорода, какие катализаторы усиления скорости переработки надо добавить, какой качественный микроорганизм надо взять? Уже тогда были созданные генно-инженерные бактериальные штаммы-продуценты.
К началу 1990-х годов у нас было 240 предприятий по производству кормовых дрожжей. Мы занимали около 5% мирового биотехнологического рынка. Это очень много. Мы сами производили 80% оборудования — что мы сейчас утратили. Мы производили по полтора миллиона тонн кормового белка в год. И мы полностью обеспечивали себя вакцинами для людей и животных. А это тоже продукция биотехнологического синтеза. Мы выпускали практически все антибиотики — это тоже биотехнологический синтез.
Это была очень важная часть нашей технологической независимости — не менее важная, чем атомный проект. Надо понимать, что развитие биотехнологий связано с обеспечением биологической безопасности. А угроза биологической безопасности в силу своей неочевидности несет в себе не меньший потенциальный вред, потенциальную возможность уничтожения другого государства, чем атомное оружие.
И плюс это огромные деньги. Поэтому, когда развалился Советский Союз и все стало открытым, первыми под удар попали генетики, биотехнологи: уничтожили министерство, закрыли все заводы, и западные коллеги сказали: «Не надо производить ничего в ваших старых кастрюлях. Возьмите наши новые кастрюли, они красивые, и штаммы у нас лучше, и производите».
Штаммы у них были, допустим, не лучше, чем наши, или, возможно, взятые у нас. И в принципе в некоторых странах законодательно закреплено, что зарубежные компании, которые дают микробиологические штаммы для производства, могут отдать в другие страны то, что у них вышло из технологического процесса десятки лет тому назад. То есть они либо продают свою готовую продукцию, либо дают вам технологию сорокалетней давности.
Конечно, у нас были все предпосылки, чтобы быть лидерами, и мы были лидерами. Поэтому точечно был нанесен удар, в первую очередь на научный потенциал. Всем, кто был более или менее талантливым, сразу предложили уехать за рубеж, всех растащили.
К тому же была попытка — и в чем-то частично она удалась — нанести удар по нашей системе биобезопасности. Это санитарный щит, санэпидконтроль, который является одним целым с биотехнологиями. Микроорганизм служит либо во благо, либо во вред, и мы должны это контролировать, потому что, когда он с одной стороны на другую перебежит, можно и не заметить. Но наш санэпидконтроль выстоял.
Возрождению генетики в новой России особое внимание уделял Михаил Валентинович Ковальчук. Очень важным моментом стала расшифровка генома человека в 2008 году, когда были собраны группы ученых, была создана база и культура расшифровки генома человека именно в России. Когда-то мы были ведущей страной в генетике, а к 2008 году у нас не было компетенций, чтобы расшифровать геном человека. И это было восстановлено. А дальше инициатива Михаила Валентиновича была поддержана президентом, и в 2019 году запущена программа развития генетических технологий.
Был создан по указу президента центр, который должен собирать генетическую информацию всех россиян. Я до сих пор не точно понимаю, что это значит.
Юлия Дьякова: Сначала сделали программу — всех ученых распределили на четыре группы: генетика для медицины, для биобезопасности, для сельского хозяйства и для биопромышленности. Первой задачей было восстановление кадрового потенциала, потому что мы изначально не могли со всей страны собрать людей и найти руководителей под эти геномные центры. Каждый генетик был на вес золота. И сейчас, по прошествии уже семи лет, мы с этим прекрасно справились. У нас проходит ежегодный геномный форум — это тысячи молодых ребят.
А дальше нужно восстанавливать базу, причем уже на новом уровне, потому что, пока мы приходили в себя, мир ушел уже далеко и местами нас обманул. Например, в том, о чем вы сказали, — национальная база генетической информации.А зачем нам коллекционировать генетическую информацию россиян? Она отличается от общемировой?
Юлия Дьякова: Если говорить о Национальной базе генетической информации (НБГИ), в законе она не относится к человеку. Она относится к животным, растениям, микроорганизмам. Поэтому о коллекционировании в НБГИ генетической информации россиян речи не идет. А зачем коллекционировать другую генетическую информацию? Сейчас технологии дошли до того, что, если вы знаете генетическую последовательность в цифре, вы можете ее воспроизвести, синтезировать.Я не видел расшифровку генома, но понимаю, что это какая-то формула. И каким-то образом можно геном воспроизвести искусственным путем?
Юлия Дьякова: Да, есть такие приборы — олигосинтезаторы. Это «принтер» для генома. Геном — это большая цепочка нуклеотидов. Представьте себе бусы.Это в школе давно проходят. Даже если забыли, примерно знаем, как это выглядит.
Юлия Дьякова: Есть ограниченный набор типов «бусинок». И есть код: синяя, красная, зеленая, две зеленых, синяя, красная. И олигосинтезатор позволяет эти «бусинки» просто нанизывать. Все, у вас есть геном, вы его воспроизвели.Когда появились олигосинтезаторы и возможность, зная геном, воспроизвести его искусственным путем?
Юлия Дьякова: В XXI веке. Эффективность, налаженность технологий — это второй вопрос. И вопрос возможности геномного редактирования. Представьте: у вас есть цепочка с бусами и вам нужна точно такая же, но кое-что в ней поменять. Берете и меняете. И если раньше в технологиях генно-инженерной деятельности говорилось только о трансгене, когда мы сам кусок «бус» могли переместить, то сейчас уже есть технологии точечного геномного редактирования, просто геномного редактирования, те самые CRISPR-Cas — как ножницы и клей, когда вы кусочек «бус» можете незаметно вырезать и туда вставить похожий. Это намного проще: не надо подбирать что-то из других генов — точечно небольшой кусочек взяли и туда доставили. Или в каких-то случаях вообще одну «бусинку» просто удалили. И это может играть значительную роль.
Сейчас всюду развиваются технологии искусственного интеллекта. А в геноме зашита вся информация, но на языке, понятном природе. Мы его постепенно изучаем, но пока не все до конца знаем. Например, в 2008 году мы расшифровали геном человека, а геном пшеницы был расшифрован мировым сообществом несколько лет назад. Там все сложнее зашифровано. Важно же знать, что за что отвечает, что поменять и к чему это приведет. И поэтому ученые решили, что надо все сложить в одну базу, где будет написано: в таких «бусах» это так работает, в такой последовательности так получается. И когда будет накоплена информация, станет понятно, что за что отвечает.
Например, взяли все автохтонные сорта винограда, все изучили, и стало условно понятно, где какой сажать, где какой будет лучше расти. Взяли и изучили дрожжи, чтобы понять, какие годны для более легкого пива, какие — для более тяжелого и насыщенного, выяснили, как исходный продукт лучше обрабатывать, какие нужны температуры. Именно поэтому была нужна Национальная база генетической информации, которая позволила все результаты безопасно хранить у нас.
А делиться ими мы можем — и нам нужно тоже получать какую-то информацию из международных баз?
Юлия Дьякова: В нашей базе генетической информации есть разные уровни. Есть общедоступный, где ученые могут делиться, открывать свои данные. Организация получила данные — все-таки это ее интеллектуальная собственность: хочет — делится, не хочет — не делится. Но есть конфиденциальный контур, который относится к промышленности. Если брать ту же фарму — тратятся сумасшедшие деньги на одну маленькую таблеточку, на одну последовательность. Конечно, здесь никто делиться не захочет. И есть закрытый контур, где хранится особо чувствительная информация, составляющая государственную тайну.Теперь давайте немного поговорим об экономике, потому что сейчас мы во всем мире уже не используем термин «биотехнологии», мы говорим — «биоэкономика». О каких продуктах, которые могли бы стать массовыми, вы можете рассказать? Что на горизонте?
Юлия Дьякова: Почему мы говорим о принципиально новом качестве? Это не экономика, направленная на получение какого-то отдельного продукта, например биотоплива. Это биоэкономика, которая реализует принцип замкнутого цикла. Михаил Валентинович Ковальчук был инициатором создания у нас нанотехнологий — это 2007 год. Но в нанотехнологиях мы отставали от всего мира, и тогда он предложил концепцию развития природоподобных технологий. Владимир Владимирович, выступая в 2015 году на Генеральной Ассамблее ООН, как раз сказал: когда мы говорим обо всех проблемах и вызовах мира: нехватке ресурсов, загрязнении окружающей среды, есть консервативные меры, но нам нужен принципиально новый подход, принципиально новые технологии, которые воспроизводят системы живой природы и встроены в естественный ресурсооборот. Вот это и есть природоподобные технологии.Теоретически понятно, а есть практические примеры?
Юлия Дьякова: Если говорить о вызовах, то, например, это биотопливо. Уже сейчас вводятся квоты: самолет может использовать воздушное пространство, только если определенный процент топлива — не керосин, а авиабиокеросин. Это топливо, которое получается с помощью биотехнологического синтеза из отходов производства.В общем, все то, что природа делала тысячелетиями, теперь производится в биореакторах за ограниченное время.
Юлия Дьякова: Да, но на первом этапе такое топливо будет дороже, чем керосин, полученный химическим синтезом, а не из того, что природа уже создала. У нас, конечно, ключевой вопрос — это база для всей продовольственной безопасности, потому что это кормовые добавки, а от кормовых добавок зависит общая эффективность сельского хозяйства.Я знаю, что есть такая технология — она еще в советское время была разработана и сейчас активно развивается, — когда из природного газа непосредственно делаются корма. Кормовой белок. Это вот оно?
Юлия Дьякова: Это корма для животных — одна часть. Вы говорите «массовое производство»…Но там тоже бактерии должны быть?
Юлия Дьякова: Не только бактерии — микроорганизмы. Грубо говоря, микроорганизмы газ перерабатывают и создают белок. Потому что любая биологическая система — это водород, кислород, углерод, азот и какие-то микроэлементы. Когда мы говорим о массовости, здесь это понятие не совсем корректное. Потому что биотоплива или кормового белка нужны тонны. А другой продукт биосинтеза — это вакцины. Их нужно намного меньше, но они не менее важны.И, наверное, производство вакцин гораздо сложнее, чем корма из газа и микробов.
Юлия Дьякова: Если все очень хорошо, корм можем сделать, но если стадо подвержено заболеваниям — мы сейчас видим такие примеры, — и оно не вакцинировано, то весь этот корм будет «не в коня», как говорят. Поэтому здесь речь идет именно о замкнутом принципе биоэкономики, о замкнутой экономике, которая встраивается в ресурсооборот. То есть мы говорим о безотходном производстве, когда отходы одного используются для другого.
Один из вариантов принципа биоэкономики — это создание биоэкопоселений. Это вызов для нас, потому что у нас большая страна и очень неравномерно заселенная. Для отдельных регионов, где поселки в несколько сот человек — особенно в части освоения Северного морского пути, — тянуть линии электропередач или строить рядом атомную станцию невозможно. И здесь может быть реализован принцип биоэкопоселения, когда минимальна зависимость от завоза. В суровых условиях с помощью биосинтеза берется какой-то базовый источник энергии, который там есть, например лигнин. Или специально разработанная атомная станция малой мощности.Да, я про это читал, это тоже очень популярная тема — маленький атомный реактор для личного пользования.
Юлия Дьякова: У вас есть такая атомная «батарейка», которая не требует ни турбин, ни воды — она сама по себе вырабатывает тепло и электроэнергию. Электроэнергии достаточно для обеспечения базовой деятельности, а тепло перерабатывается в биомассу. То есть вы наращиваете растительные продукты питания и перерабатываете их в ключевые компоненты с помощью биосинтеза, которые вам нужны. Отходов от животноводства, кстати, не меньше, чем от сельского хозяйства. Вы снова перерабатываете их в исходную биомассу, удобрения для растений, корма или что-то еще. И фактически вы минимально зависите от завоза. Специально создаются реакторы, которые позволяют выращивать даже в суровых условиях фрукты, овощи — все необходимое.Этот проект реализован где-то?
Юлия Дьякова: Сейчас отдельные технологии и отдельные компоненты реализованы у нас в Курчатовском институте, и сейчас именно с северными регионами мы ведем работу по выбору площадки и созданию такого биоэкопоселения.Юлия Алексеевна, мы затронули тему геномного редактирования, и, похоже, это одна из ключевых технологий, которая будет бурно развиваться. Я не беру сейчас медицинский аспект — все, естественно, мечтают о том, как изменить человека. Но понятно, что этой темы мы даже касаться не будем — она другая. Сам подход геномного редактирования, который может применяться и к растениям, и к микроорганизмам, — в общем, универсален как некая базовая технология в развитии биотехнологий. Насколько мы в этом направлении сейчас конкурентоспособны?
Юлия Дьякова: Что касается конкурентоспособности, здесь есть несколько аспектов. Во-первых, в рамках программы, о которой я говорила, всем центрам была поставлена задача: развитие применения зарубежных технологий геномного редактирования — условно зарубежных, поскольку происхождение у них скорее российское, хотя патент зарубежный — и разработка собственных технологий. Все технологии были разработаны, и в этой части мы конкурентоспособны.
Курчатовским институтом и другими центрами получены линии растений и микроорганизмы методом геномного редактирования. Федеральный закон № 86 регулирует эту сферу — о генно-инженерной деятельности. Он был написан еще в прошлом веке, до появления современных технологий генетического редактирования, и не менялся, поэтому выносить разработки из лаборатории нельзя. Даже на выставке не покажешь, хотя есть действительно уникальные вещи, начиная с базовых.
Конкурентоспособность зависит от эффективности. Эффективность производства во многом зависит от эффективности организма. Она зашита в геноме. Дальше можно либо долго ждать, пока из всей этой группы организмов появится нужный, и тогда отбирать его путем ускоренной селекции.
Но все равно это годы.
Юлия Дьякова: Здесь есть еще один аспект, которым мы тоже занимаемся, — это маркер-ориентированная селекция. Раньше — да, годы. Но сейчас в чем плюс? Когда вы знаете, какой геном вам нужен, вы из всей этой массы растений не ждете, пока они вырастут и дадут урожай, — вы сразу на генетическом уровне понимаете, что вам нужно, и сразу отбираете. Поэтому у нас много результатов и линий, полученных методом так называемой маркер-ориентированной селекции.
Но если говорить о генно-инженерной деятельности, то есть понятие «генно-модифицированные организмы» — тот самый ГМО, которого мы то боимся, то вдруг слышим, что он, наоборот, полезен. Очень часто я сталкиваюсь с непониманием того, что такое ГМО. Люди даже на выставках говорят: «Мы же чуть-чуть его отредактировали, мы же геном не пересаживали». На самом деле у нас одно понятие: ГМО — это любой генетически модифицированный организм. В обывательском понимании очень часто путают понятие трансгена и генетически модифицированного организма. Трансген — это не природная технология. Это когда вы условно вставляете кусочек генома кролика в кукурузу.Скрещиваете ужа с ежом, как в старой поговорке.
Юлия Дьякова: Да-да, и вы получаете организм, который в природе в результате естественной эволюции никак не мог получиться. Это сразу видно. Это трансгенные организмы. Но под ГМО попадают и те организмы, о которых можно сказать: «Мы всего одну «бусинку» удалили». Это тоже генетически модифицированный организм. У нас понятия «генетически редактированный организм» и «трансгенный» в законодательстве не разделены. Поэтому у нас запрещено любое использование и внедрение генетически измененных организмов.Это как-то сдерживает наши возможности — конечно, видно, что во всем мире этому сейчас уделяют огромное внимание. Так кажется по публикациям, конечно, со стороны, не изнутри научного сообщества…
Юлия Дьякова: Безусловно, это барьер для распространения и внедрения этих технологий. В частности, многие ученые — в том числе участники геномных центров — говорят: нам поставили задачу, мы провели генетическое редактирование, получили хорошие данные, а внедрить не можем, потому что законодательство запрещает. Они хотят быстро все менять.
Но здесь тоже требуется взвешенный подход. Так просто и быстро это не получается. Надо четко соблюсти баланс: с одной стороны — технологическая независимость и лидерство, с другой — обеспечение безопасности. С учетом того, что, в отличие от ядерных технологий, генетические не требуют инфраструктуры, если каждый у себя на кухне начнет создавать генетически модифицированные, редактированные микроорганизмы, это может плачевно закончиться.Неужели это всем под силу? Вы оканчивали Московский инженерно-физический институт, потом работали в Институте кристаллографии — это близко к инженерно-физическому профилю, а потом занялись, если я правильно понимаю, белками. Как получилось, что из физика вы превратились в специалиста по биотехнологиям? Насколько это близко?
Юлия Дьякова: Это был мой осознанный выбор, связанный с биологией. Если мы говорим о биотехнологиях, о генетике, почему биология сейчас на коне? Потому что физические методы пришли в биологию. В частности, в моей работе под руководством Михаила Валентиновича Ковальчука я занималась развитием исследования белковых молекул и изучением механизма образования белковых кристаллов с помощью синхротронного излучения. А это уже сугубо физическая область. Поэтому мое направление было связано именно с развитием физических методов. А синхротроны — их истоки находятся в атомном проекте, это физические методы для изучения биологических систем.То есть сейчас эти системы находятся рядом друг с другом?
Юлия Дьякова: Конечно. Сейчас мы говорим о конвергенции наук и технологий. Этот бум в биологии и генетике — почему мы можем говорить о генетических базах данных, о расшифровке генома? В основе лежат данные, полученные с помощью ядерно-физических методов. Почему мы можем об этом говорить? Потому что мы создали инфраструктуру синхротронного излучения, получили инструментарий для изучения биологических объектов.
Раньше что было? Микроскоп, линейка. Клетку можно было увидеть в школе, в бактерии никто особо не залезал. А сейчас у нас есть синхротроны — это линейка масштаба один ангстрем. Мы можем видеть в каждом белке расположение атомов. Если мы видим расположение атомов, мы понимаем, как белок функционирует, потому что его функции связаны с трехмерной структурой.
Почему вообще стало возможным говорить о генетике? Понимали, что информация как-то передается: от осинки не родятся апельсинки, дети похожи на родителей. Но механизм передачи информации был непонятен, и поняли его только тогда, когда увидели рентгенограмму спирали ДНК. Увидели двойную спираль — поняли, как природа это физически устроила. Это было сделано с помощью рентгеновского излучения.
То есть на основе физических экспериментальных методов. Вот так оно и сплелось.
Юлия Дьякова: Конечно. И далее, чтобы расшифровать геном, тоже следует использовать физические методы.
